Oxitocina sintetica

Expunerea prenatală la oxitocina sintetică: risc în dezvoltarea neuronală?

De Lisa Kurth şi Deana Davalos

Tradus de Claudia Necula cu acordul APPPAH (Association of Prenatal and Perinatal Psychology and Health)

Pubilcat in Journal of Prenatal & Perinatal Psychology & Health, Volumul 26, Numarul 4, Toamna 2012

 

Sumar: Riscurile în dezvoltarea neuronală date de expunerea la oxitocina sintetică (OXT) în timpul naşterii sunt relativ necercetate; totuşi, pare plauzibilă posibilitatea apariţiei unor consecinţe pe toată perioada vieţii. Acest articol prezintă un studiu pilot (Kurth&Haussmann, 2011) ce indică o asociere între expunerea prenatală la OXT şi declanşarea în copilărie a sindromului ADHD, sugerând faptul că tulburările în dezvoltarea neuronală pot fi o consecinţă a acestei expuneri. Rezultatele studiului, concluziile şi impresiile speculative sunt discutate.[1] Riscurile potenţiale ale expunerii prenatale la OXT necesită o cercetare amănunţită pentru a identifica patofiziologia specifică implicată în această dinamică şi pentru a determina dacă această expunere aduce riscuri în alterarea traiectoriei dezvoltării neuronale a copilului.

Cuvinte cheie: prenatal, inducţia travaliului, oxitocină sintetică, ADHD, dezvoltare neuronală

Expunerea prenatală la oxitocina sintetică: risc în dezvoltarea neuronală?

Originea teoriei

Teoria acestei posibile asocieri îşi are originea în peste cincisprezece ani de observaţie clinică combinată cu raportări independente, nesolicitate furnizate de mame din locaţii geografice diverse cu prilejul unor consultaţii de rutină cu privire la dezvoltarea copiilor. Mai specific, aceste mame au căutat clarificarea diagnosticului, evaluare şi tratament pentru copiii lor biologici care fie (1) prezentau simptomatologie comportamentală potrivită cu diagnosticul de Tulburare de Deficit de Atenţie şi Hiperactivitate (ADHD) şi/sau (2) care au fost identificaţi de către pediatru sau medicul de familie ca având simptome ale ADHD. Pe parcursul acestor consultaţii mamele au răspuns unor serii de întrebări legate de sarcină, relevante pentru anamneza clinică a copilului. Subiectele tratate în profunzime au vizat uşurinţa cu care copilul a fost conceput, descrierea sănătăţii mamei pe parcursul sarcinii, durata sarcinii, lungimea travaliului şi dinamica naşterii. În interviul iniţial s-a clarificat dacă s-a folosit medicaţie pentru inducerea şi/sau grăbirea travaliului în timpul naşterii şi s-a specificat ce medicaţie a fost folosită.

Cu o frecvenţă sigură, majoritatea mamelor au recunoscut voluntar faptul că agentul medical cel mai des folosit în experienţa naşterilor lor a fost Oxitocina sintetică (mai specific Pitocin®; la care vom face referire prin OXT). Multe mame au furnizat mărturii cu privire la complicaţiile naşterii, inclusiv o perioadă extinsă a sarcinii, travalii îndelungate (inclusiv expunerea prelungită la OXT), bebeluşi cu greutate mai mare la naştere (adică >3,175kg), folosirea anesteziei epidurale şi ruperea artificială a membranelor. Cu o anumită frecvenţă, au fost menţionate de către aceste mame şi situaţii de cordon ombilical înfăşurat în jurul gâtului, scoruri Apgar iniţale mici, o istorie de stres fetal şi meconiu în lichidul amniotic. Când majoritatea acestor copii au fost evaluaţi formal ulterior (adică prin scorarea în paralel folosind scale de evaluare standardizate ale ADHD pentru profesor şi pentru părinte) şi a fost confirmată însumarea criteriilor de diagnostic pentru ADHD de către un clinician, aceste raportări ale mamelor au ridicat întrebări vizavi de potenţiala asociere între aceste tendinţe. Acest studiu a apărut bazându-ne pe presupunerea că aceste corelaţii au apărut din alte circumstanţe decât cele ce ţin de coincidenţă. Obiectivul acestei ceretări a fost să determine dacă expunerea prenatală la OXT (şi/sau alţi factori prenatali implicaţi) ar putea fi identificată ca având un potenţial predictiv asupra apariţiei ADHD în copilărie.

Dintr-o perspectivă a mamei

În timpul acestui studiu pilot un număr de mame ale copiilor cu ADHD care au participat au contactat din proprie iniţativă autorii studiului pentru a-şi exprima susţinerea faţă de efortul din această cercetare şi pentru a oferi mărturii cu privire la experienţele lor personale cu OXT obstetrică. De exemplu, o mamă a raportat expunerea la OXT pe perioada travaliului ei de 36 de ore, copilul având în prezent diagnosticul de ADHD. O altă mamă a descris o perioadă de 23 de ore de expunere la OXT în travaliul ei cu un copil al cărui profil complicat de dezvoltare neuronală, diagnosticat inclusiv cu ADHD, a continuat să uimească clinicienii de ani de zile. Din nou, o altă mamă a raportat o expunere de 17 ore la OXT, perioadă în care rata bătăii inimii fetale a suferit deceleraţii drastice şi de asemenea şi mişcările fetale, necesitând o încercare a naşterii prin vid-extractor finalizată cu o operaţie cezariană de urgenţă, urmată de eforturi de resuscitare a nou-născutului finalizate cu bine. Acest copil a fost diagnosticat mai târziu cu ADHD.

În plus, autorii studiului pilot au fost abordaţi de mai mulţi profesionişti medicali care şi-au făcut cunoscute într-un mod voluntar părerile cu privire la observaţiile lor vizavi de folosirea de rutină a OXT în obstetrică. Consensus-ul acestor remarci a condus la formularea concluziei că tendinţa către o inducţie socială prin folosirea OXT în travaliu şi naştere pare a fi de rutină în practicile moderne de naştere. Această concluzie devidenţiază faptul că personalul medical tinde să respecte opţiunea mamelor de a alege inducerea travaliului într-un anumit moment pentru a se încadra în anumite orare prestabilite în loc să aştepte ca travaliul să înceapă de la sine. Aceste tendinţe pun sub semnul întrebării aderarea la standardele de utilzare a OXT în maternităţi, subliniind necesitatea continuării cercetărilor în această zonă.

Privire de ansamlu asupra ADHD

Etiologia ADHD

Geneza ADHD continuă să deruteze cercetătorii. În ciuda studiilor ce susţin ereditatea acestei tulburări (Biederman&Faraone, 2005; Faraone et al. 2005), inclusiv interacţiunea genetică familială (Jain et al. 2012) şi dovezile translaţionale ale varianţilor genelor legaţi de ADHD (Williams et al. 2010) nu există nici până în momentul de faţă un test pentru ADHD (American Psychiatric Association [APA], 2000). Astfel, etiologia definitivă a acestei tulburări de dezvoltare neuronală atât de comun diagnosticată rămâne necunoscută. Sprich-Buckminster, Biederman, Milberger, Faraone şi Lehman (1993) au sugerat că ADHD ar putea fi parte a unui mecanism non-genetic. Barkley (1998, 2006) şi Goldstein (1999) au convenit că ADHD ar putea implica leziuni ale ţesutului moale al creierului ce pot fi atribuite interacţiunii dintre factorii genetici şi biologici.

S-a sugerat demult că ADHD ar putea fi o consecinţă a leziunii neurale timpurii (Still, 1902; Lillienfeld, Pasamanick şi Rogers, 1955), sugerând că leziunea neurală într-un moment critic al dezvoltării poate fi asociat cu declanşarea ulterioară a ADHD (Milberger, Biederman, Faraone, Guite şi Tsuang, 1997). Un grup mare de cercetări a legat ADHD de complicaţiile din sarcină şi de la naştere (Boyce, Smith şi Castro, 1999; Faraone şi Biederman, 1998; Milberger et al., 1997; Mulkins, 1993; Spadafore, 1997), fără a specifica implicarea prenatală a OXT. S-a descoperit că mamele biologice ale copiilor cu ADHD aveau rate comparabil mai mari ale complicaţiilor în timpul sarcinii şi naşterii (Bhatia, Nigram, Bohra şi Malik, 1991) cât şi probleme legate de lungimea travaliului şi de stresul fetal (Buka, Tsuang şi Lipsitt, 1993; Hartsough şi Lambert, 1983; Mick, Biederman, Faraone şi Kleinman, 2002).

Totuşi alţii (Ben-Amor et al 2005; Bhat, Grizenko, Amor şi Joober, 2005) au asociat complicaţiile perinatale şi obstetrice cu stresul fetal şi leziuni neurologice. Potrivit lui Nass (1995), un studiu făcut în cadrul National Perinatal Collaborative Project a descoperit că asfixierea creştea riscul declanşării ADHD în copilărie. Factori de meniu, inclusiv fumatul în sarcină (Rodriguez şi Bohlin, 2005; Neuman et al. 2007) şi complicaţii în sarcină, naştere şi copilărie (Gustafddon şi Källén, 2011) au fost sugeraţi de asemenea ca factori ce contribuie la declanşarea ADHD.

Brake, Sullivam şi Gratton (2000) au sugerat ca ADHD ar putea fi cauzat de stresul perinatal şi de leziunea lobului frontal. Hipoxia şi/sau anoxia a fost presupusă ca o cauză a ADHD (O’Dougherty, Neuchterlein şi Drew, 1984), alături de anomaliile cortexului prefrontal (Barkley, Murphy şi Bush, 2001; DuPaul, Barckley şi Connor, 1998; Schweitzer et al. 2000; Semnrud-Clikeman et al. 2000) şi de prezenţa  unui flux neregulat de sânge (Gustafsson, Thernlund, Ryding, Rosen & Cedarblad, 2000) sugerând că vasoconstricţia ar avea un rol cheie. Recent, au fost descoperite reţele neurale afectate ce disregularizau activitatea cortexului prefrontal la indivizii diagnosticaţi cu ADHD (Bush, 2010; Vance et al. 2007), în timp ce cercetările pe animale au observat aberaţii în descărcarea neurotransmiţătorilor ce afectează reţelele guvernate de funcţionarea cortexului prefrontal (Levy, 2009; Arnsten, 2009). Totuşi, a explicaţie specifică a acestor anomalii în ADHD nu a fost găsită.

În timp ce aceste multiple studii sugerează originea ADHD într-o afectare neurologică, nu a fost încă izolat un meganism cheie în această tulburare. Claycomb, Ryan, Miller şi Schnakenberg-Ott (2004) au remarcat că cercetările ce studiază riscurile potenţiale ale substanţelor folosite în inducţia travaliului şi efectele adverse asupra dezvoltării neuonale, cum ar fi ADHD, au fost omise în literatura ştiinţifică. Cercetările care studiază expunerea prenatală la OXT ca fiind potenţial asociată cu ADHD lipsesc, conform unui rezumat recent al lui Kurth (2012).

Prevalenţa ADHD

Conform CDC (2010), prevalenţa ADHD în Statele Unite ale Americii este de 1 la fiecare 10 copii între 14 şi 17 ani, cu raportări ale părinţilor de creşteri mai mari de 5,5% pe an în acest profil de diagnostic, în acest grup de vârstă (CDC, 2010). O explicaţie pentru această creştere constantă rămâne necunoscută. Prevalenţa incidenţei ADHD printre copiii americani cu vârste cuprinse între 5-17 ani a crescut de la 6,9% în 1998-2000 la 9% în 2007-2009 (Akinbami, Liu, Pastor&Reuben, 2011). În prezent,1 din 10 copii din acest grup de vârstă are ADHD confirmat, reprezentând o creştere cu 1 milion de copii diagnosticaţi din 2003 (CDC, 2010). Depăşind estimările anuale anterioare (Mandell, Thompson, Weintraub, De Stefano şi Blank, 2005) această tendinţă este alarmantă, atât timp cât ratele ADHD sunt raportate ca fiind aproape de 20% din copiii de vârsta şcolii eşantionaţi în comunitate (Rowland, Lesesne şi Abramowitz, 2002); date ce ridică întrebări despre originea nedeterminată a ADHD.

Profilul dezvoltării neuronale şi comportamentale al ADHD

Descrierea actuală a profilului dezvoltării neuronale include deficite ale funcţiei cognitive de execuţie (Baddeley, 1986; Barkley, 2006; Diamond, 2005). Unii sugerează că ADHD ar putea fi produsul unei întreruperi inexplicabile a funcţionării zonelor neurale asociate cu regularizarea memoriei active; a zonelor responsabile de sarcini necesare, rutiniere cum ar fi estimarea timpului, planificarea, organizarea etc. (Arnsten&Li, 2005; Barkleu, 2006) şi procesarea informaţiei (Levine, 2002). Diamond (2005) a considerat că profilul “disexecutiv” al ADHD reflectă deficite ale memoriei active asociate cu traume la naştere, cu vătămarea capului şi/sau expunerea la toxine, cu toate că nu specifică o expunere prenatală anume posibil asociată cu acest rezultat.

Provocările şi încercările pe care le întâlnesc copiii diagnosticaţi cu ADHD sunt multiple. În arena academică, aceşti copii se confruntă cu probleme legate de eşecuri, manifestă simptome de lentoare cognitivă (McBurnett, Pfiffner şi Frick, 2001), întârzieri în procesarea informaţiilor (Milich, Balentine şi Lynam, 2001), dificultăţi în vorbire şi limbaj (Cantwell şi Baker, 1992), probleme cu memoria pe termen scurt, probleme de organizare, de estimare a timpului, de iniţiere şi finalizare a anumitor sarcini, de inhibare a activităţii motorii şi dificultăţi în planificare şi secvenţiere (Nigg, Blaskey, Huang-Pollock şi Rappley, 2002). În plus, aproape 60% dintre copiii diagnosticaţi cu ADHD manifestă dizabilităţi în învăţare ca şi co-morbiditate (Barkley, 2004).

În plan social/emoţional, copiii cu ADHD pot manifesta întârzieri în maturizare cu mai mulţi ani, cu simptome comportamentale de agresivitate, probleme de conduită, iresponsabilitate şi o tendinţă de a fi distrugători şi gălăgioşi (Barkley, 2004). Ei manifestă de asemenea şi comportamente externalizate de opoziţionism/sfidare şi o tendinţă spre ceartă (Crystal, Ostrander, Chen şi August, 2001; Diamond, 2005; Hodgens, Cole şi Boldizar, 2000). Alte caracteristici sociale/emoţionale ale copiilor cu ADHD pot include pasivitatea, timiditatea şi retragerea socială (Hodgens et al, 2000; Milich et al, 2001) alături de niveluri crescute ale anxietăţii, instabilitate dispoziţională şi somn întrerupt (Wolraich et al, 2005) cât şi tristeţe generalizată şi stimă de sine scăzută (Diamond, 2005). Copiii cu ADHD pot prezenta o predispoziţie mai mare către probleme familiale şi instabilitate în relaţii mai târziu în viaţă, cât şi către abuz de alcool sau de substanţe, violenţă în trafic, accidente şi de prezenţă la camera de gardă a spitalelor (Barkley, 2004). Din păcate, acoperirea asigurării de sănătate a copiilor diagnosticaţi cu ADHD este restrânsă, din cauza acestor riscuri emoţionale şi fizice (Wolraich et al, 2005).

Aceste studii indică provocările multiple pe care le pot trăi copiii cu ADHD şi oferă susţine presupunerea că anumite tipuri de vătămări neuronale pot fi la baza deficienţelor cognitive şi a problemelor comportamentale caracteristice acestei tulburări de dezvoltare neuronală. Simultan, aceste rapoarte combinate ridică întrebarea dacă nu cumva un agent de mediu neidentificat, posibil introdus într-o perioadă critică de dezvoltare, nu ar contribui la aceste rezultate devastatore în dezvoltarea neuronală. (Nigg, 2005).

Vedere de ansamblu asupra oxitocinei sintetice (OXT)

Folosirea oxitocinei sintetice

În 2008 peste 4 miliarde de naşteri au fost înregistrate în Statele Unite; peste 95% dintre aceste naşteri au fost asistate de doctori în spitale; apropae 1 milion au fost raportate ca travalii induse (Martin et al. 2005). Conform unui studiu de Mealing, Roberts, Ford, Simpson şi Morris (2009), rata inducţiei travaliului la nivel mondial a crescut exponenţial din 1990 încoace, reprezentând aproximativ 50% din totalul travaliilor din SUA (Moleti, 2009). Cercetătorii Martin, Kirmeyer, Osterman şi Shepherd (2009) au raportat că procentul naşterilor premature târzii pentru care travaliul a fost indus a ajuns mai mult decât dublu din 1990 până în 2006, reflectând o creştere de 20% în această perioadă. Majoritatea travaliilor induse s-au bazat pe OXT (mai specific Pitocin ®) ca agent medical princial (Mealing et al., 2009). Această polipeptidă exogenă hormonală este utilizată pentru a induce sau pentru a grăbi naşterile complicate (Colegiul American de Obstetrică şi Ginecologie [ACOG], 2009). În timp ce ratele precise ale utilzării OXT în Statele Unite nu au fost recent cunantificate, un raport al Hayes şi Weinstein (2008) sugerează faptul că ratele folosirii OXT pot fi în jur de 33,2%.

După Grobman (2007), inducţiile elective au crescut în ultimul timp. Aceste inducţii implică în mod tipic OXT şi sunt deseori caracterizate de travalii prelungite ce necesită anestezie epidurală pentru a uşura durerea aferentă. Creşterea rapidă a folosirii de rutină a OXT la naştere i-a făcut pe Johanson, Newburn şi Macfarlane (2002) să spună că “Medicalizarea naşterii a mers prea departe,” (p. 892). Deşi o explicaţie clară a acestei creşteri în protocolul obstetrical a rămas necunoscută, schimbările în practicile de management al travaliului şi a naşterii au fost considerate ca factori în creşterea tendinţei de inducere a travaliilor (Martin et al, 2009). Variabilitatea largă în practicile obstetricale aşa cum sunt coordonate în maternităţi, posibil aribuită autonomiei instituţionale, ar putea, cel puţin parţial, să aibă un rol în creşterea observată a acestei proceduri (Clark, Simpson, Knox & Garite, 2009). De când a fost introdusă OXT în medicină în 1955 (Curtis, 1993), nu a fost studiat cu atenţie impactul medicamentului asupra riscului în dezvoltarea neuronală al fetusului.

Consideraţii în utilizarea OXT

Rolul original al OXT în grăbirea naşterilor complicate (ACOG. 2009) este de a stimula contracţiile într-un mod eficient. Totuşi, dacă dozarea nu este făcută corect, raportul risc fetal-beneficiu al acestei dinamici poate fi neglijat (Engstrom, 1959). În timp ce utilizarea acestei substanţe medicamentoase în obstetrică a fost timp îndelungat respectată în comunitatea medicală, au fost ridicate preocupări legate de inconsecvenţele în administrarea lui de rutină (Clark et al, 2009). De exemplu, problema supraîncărcării intravenoase cu OXT a generat rezultate fetale nefericite (amoore şi Adamson, 2003; Wallace 1996; Wilson şi Sullivan, 2004). Dozajele OXT sunt incrementate de rutină “fără nici un risc aparent” dacă contracţiile uterine sunt inadecvate şi “statusul fetal este liniştitor” (Cunningham et al. 2010, p. 507). În 2009, Wei, Luo, Xu şi Fraser au concluzionat că riscul hiperstimulării uterine în timpul travaliului a fost substanţial crescut de administrarea OXT, posibil asociată cu efecte negative asupra oxigenării fetale şi asupra paternurilor anormale ale ritmului cardiac fetal. Dawood, Ylikorkala şi Fuchs (1980) au observat scăderea nivelului de oxitocină administrată oral, din plasma, după întreruperea medicamentelor pentru inducerea travaliului.

 

Aspecte ale impactului asupra dezvoltării neuronale

Contracţiile induse de OXT au fost descrise ca fiind hipertonice; ca generând o atmosferă prenatală de hiperstimulare intrauterină şi de presiune crescută asupra capului fetal ce se repetă pe măsură ce aceste contracţii prelungite se intensifică (Caldeyro_Barcia&Sereno, 1961). Această dinamică a travaliului a ridicat multe preocupări legate de impactul asupra creierului copilului aflat încă în dezvoltare. De exemplu, compresia intrapartum a capului a avut un rol în vătămarea neurologică bebeluşului; a fost legată de hipoxia fetală şi de leziunile ischemice şi a fost evidenţată de scoruri Apgar iniţiale scăzute (Schifrin şi Ater, 2006). Mai mult, probleme cum ar fi deprivarea neuronală de oxigen (Engstrom, 1959), hipoxia şi asfixia (Clark et al., 2009), bradicardia (Simpson şi James, 2008), intoleranţa fetală (Joy şi Scott, 2009), compresia cordonului ombilical (Cunningham et al., 2005) şi fluxul insuficient de sânge (Caldeyro-Barcia şi Sereno, 1961) au fost considerate ca avându-şi originea în inducerea cu OXT a contracţiilor. Şi alte studii au interpretat stresul fetal ca fiind asociat cu inducţia/grăbirea cu OXT a travaliului (Akoury, 1991; Bidgood şi Steer, 1987; Satin, 1992), sugerând un potenţial risc pe termen lung al vătămării neurologice (Bors-Koefoed et al, 1998). Totuşi, nici unul dintre aceste eforturi de cercetare nu au ajuns la concluzia definitivă că expunerea prenatale la OXT ar avea urmări asupra dezvoltării neuronale, cum ar fi ADHD.

Brackbill (1979) a descoperit o vulnerabilitate neurologică postnatală continuă la medicaţii specifice travaliului şi naşterii, avertizând că chiar şi o administrare singulară puternică ar putea provoca migraţie celulară, aberaţii şi/sau moarte celulară, riscând o distrugere a evoluţiei ulterioare. Higetag şi Barbas (2006) au sugerat că convulsiile neuronale induse de presiune pot determina imprinturi arhitecturale în creierul fetal, alterând topografia corticală. În final, reacţiile adverse potenţiale de “bradicardie, contracţii ventriculare premature şi alte aritmii şi vătămarea sistemului nervos central sau a creierului fetusului… cauzate de creşterea motilităţii uterine (materne)” sunt prezentate pe prospectul farmaceutic al OXT (JHP Pharmaceuticals, 2007, p.1). După Hirst, Walker, Yawno şi Palliser (2009) stresul fetal ce cauzează vătămarea creierului fetal poate avea consecinţe pe temen lung de deterioarare neurologică.

Acest corp de cercetări justifică explorarea în continuare a impactului  expunerii la OXT asupra dezvoltării neuronale a copiilor. În plus, aceste raportări colective sugerează revizuirea cu atenţie a riscurilor pentru fetus în timpul administrării de rutină a OXT, în special în circumstanţe de expunere prelungită. Recent, preocupări similare au determinat ca Institutul de Practici Medicale Sigure să listeze OXT ca “medicaţie cu risc mare” (Miller, 2009). În timp ce eforturile colaborative par îndreptăţite să evalueze corect managementul sigur al OXT în travaliu şi în naştere (Miller, 2009), nevoia de a cuantifica riscurile potenţiale ale expunerii perinatale la OXT asupra dezvoltării neuronale pe termen lung nu poate fi ignorată (Simpson şi Knox, 2009).

Analiza studiului pilot

Obiective

Tendinţele în prevalenţa ADHD, combinate cu o serie de raportări independente ale mamelor biologice ale copiilor diagnosticaţi cu ADHD cu privire la naşterile lor asistate cu OXT, au determinat o investigaţie pilot centrată pe examinarea relaţiei potenţiale dintre aceşti doi factori. În final, acest studiu a căutat să determine dacă expunerea prenatală la OXT poate avea consecinţe pe viaţă legate de sechele în dezvoltarea neuronală specifice unui diagnostic de ADHD.

Metoda

După cum am mai menţionat Intr-o publicaţie (Kurth & Haussmann, 2011), un total de 300 de pachete informaţionale de studiu au fost distribuite părinţilor unor copii ce frecventau şcoli private şi publice şi celor ai căror copii erau sau fuseseră trataţi ca pacienţi în cadrul clinicilor pediatrice şi psihiatrice pe teritoriul SUA. Pentru acest studiu, părinţii au fost rugaţi să-şi dea acordul voluntar pentru consultarea documentelor lor medicale, relevante pentru studiu. Căutând un grup suficient de mare de participanţi eterogeni, cu vârste cuprinse între 3-25 (inclusiv fraţi), cu un diagnostic de ADHD confirmat clinic pe baza criteriilor DSM-IV-TR (APA, 2000), cât şi un grup de participanţi neafectaţi (adică nediagnosticaţi cu ADHD) drept grup de control, a fost asigurat un grup final de recruţi (N=172). Consimţământul în scris al mamelor a autorizat accesul la înregistrările medicale materne din travaliu şi naştere şi  respectiv la înregistrările neonatologice ale copiilor participanţi la studiu. Înregistrările au fost strânse de la maternităţile indicate de părinţi, apoi analizate şi conspectate de evaluatori instruiţi, independenţi, ce urmăreau prezenţa variabilelor aşa cum au fost selectate din literatura de specialitate.

Variabilele studiului au fost reprezentate de 17 complicaţii obstetrice distincte (ce au inclus expunerea prenatală la OXT prin inducţia travaliului şi/sau grăbire), de prezenţa sau absenţa unui diagnostic de ADHD, de o istorie familială de ADHD în rândul rudelor de gradul întâi (aşa cum au raportat părinţii) şi de sexul copilului. Din datele adunate şi codificate au reieşit patru grupuri comparabile identificate ca: (1) copii cu ADHD şi expunere la OXT; (2) copii cu ADHD dar fără expunere la OXT; (3) copii neafectaţi dar cu expunere la OXT şi (4) copii neafectaţi şi fără expunere la OXT. Analiza statistică s-a bazat pe regresia ordinală PLUM, testul chi pătrat, testul t al eşantioanelor independente şi testul de regresie multiplă pas cu pas pentru a investiga puterea potenţială a fiecărei variabile de a prezice declanşarea ADHD printr-un design cvasi-experimental ex post facto.

Rezultate

În sprijinul ipotezei studiului pilot, Kurth şi Haussmann (2011) au descoperit o corelaţie predictivă de 67,1% (p<.001) între expunerea prenatală la OXT şi declanşarea ADHD în grupul copiilor diagnosticaţi cu ADHD care au fost expuşi la OXT (vezi Figura 1). Analiza de regresie multiplă pas cu pas a evidenţiat tendinţe predictive în perioada de gestaţie, lungimea travalului şi timpul de expunere la OXT. Frecvenţele documentate medical ale utilzării anesteziei epidurale (69,2% sau 119 cazuri), ruperea artificială a membranelor (43,6% sau 75 cazuri), administrarea neonatală a oxigenului (37,2% sau 64) şi situaţiile de cordon ombilical înfăşurat în jurul gâtului (27,9% sau 48) au fost de asemenea observate. Deşi nesemnificative statistic, greutatea mai maire a bebeluşilor (peste 3,175 kg) a apărut destul de frecvent în cazuistică.

 

Mediile raportate în eşantionul total au demonstrat: perioada de expunere la OXT (M=5 ore); travaliile materne (M=10 ore), media perioadei de gestaţie (M=39 săptămâni); greutatea bebeluşului la naştere (M=2182 g). Totuşi, media perioadei de expunere la OXT în grupul ADHD s-a dovedit a fi mai mare (M=6 ore) decât media în grupul expus la OXT dar neafectat (M=3 ore). Similar, în cadrul grupului afectat de ADHD, media duratei travaliului a fost mai mare (M=12 ore) comparată cu media măsurată în grupul neafectat (M=9 ore).

Compararea grupurilor a evidenţiat tendinţa dominanţei masculine în eşantionul total (58,7% băieţi, N=101 vs. 41,3% fetiţe, N=71) şi deasemenea în cadrul grupului diagnosticat cu ADHD şi a celui neafectat (64,8% băieţi diagnosticaţi cu ADHD, N=57 vs. 35,2% fetiţe cu ADHD, N=31; 52,3% băieţi neafectaţi, N=44 vs. 47,7% fetiţe neafectate, N=56). Rezultatele din grupul de copii neafectaţi fără expunere prenatală la OXT (N=56) a evidenţiat de asemenea mai mulţi băieţi (N=34) decât fetiţe (N=22) (vezi Figura 2). În plus, mai mulţi băieţi au fost reprezentaţi în grupul total al celor expuşi la OXT (N=36) comparativ cu cei neexpuşi la OXT (N=25).

Prin contrast,  grupul expus la OXT dar neafectat a avut o prevalenţă mai mare a fetiţelor (64,3% femei, N=18 vs. 35,7% băieţi, N=10). Deasemenea, din numărul total de fetiţe diagnosticate cu ADHD (N=31) un număr mai mare de fetiţe au avut o istorie de expunere prenatală la OXT (81% fetiţe expuse la OXT, N=25) comparativ cu cele din acest grup fără expunere la OXT (19% fetiţe non-OXT, N=6). Nu s-a evidenţiat nici o semnificaţie statistică vizavi de predispoziţia genetică în niciunul din grupuri.

 

Concluziile studiului pilot

Aceste rezultate preliminare sugerează că expunerea prenatală la OXT aproape că dublează vulnerabilitatea faţă de declanşarea în viitor a ADHD la copiii născuţi astfel. Mai mult, aceste descoperiri sugerează că poate fi posibilă apariţia unor urmări în dezvoltarea neuronală cauzate de aceastâ expunere. O extindere a acestui studiu ar trebui să fie realizată pentru a investiga patofiziologia specifică implicată în această asociere observată.

Baze speculative

Ţinând cont de riscul relativ al expunerii prenatale la OXT în declanşarea viitoare a ADHD, aşa cum s-a demonstrat în acest studiu pilot, apar importante întrebări vizavi de patogeneza specifică ce stă la baza acestei dinamici. Atât timp cât nu a fost identificat un (sau mai multe) mecanism(e) specific(e) implicat(e) în această asociere, şi cum izolarea unui (unor) astfel de mecanism(e) reprezintă o preocupare ce depăşeşte scopul acestui studiu original, sunt prezentate mai multe aspecte speculative ce necesită o cercetare mai amănunţită.

Dinamică vătămării neurale

Mai întâi menţionăm că se suspectează cu tărie faptul că pot apărea probleme de dezvoltare neuronală pentru copiii care au fost expuşi prenatal unor toxine introduse medical în mediul intrauterin. De exemplu, pare posibil ca dinamica inerentă în timpul expunerii la agenţi medicali folosiţi în mod obişnuit în travaliu şi naştere poate acţiona şi/sau interacţiona într-o manieră ce poate afecta într-o anumită măsură dezvoltarea normală a fetusului, în special atunci când utilizarea acestor agenţi pe parcursul unor travalii îndelungate presupune o expunere  îndelungată a fetusului. De exemplu, utilizarea la liber a OXT şi/sau a anesteziei epidurale poate afecta într-un mod advers dezvoltarea fetusului în multiple moduri ce ar putea compromite chimia firească a creierului fetal imatur. Se speculează că riscurile în dezvoltarea neuronală specifice expunerii prenatale la OXT pot determina următoarele scenarii: varianţe genetice şi/sau declanşatori epigenetici; o întipărire hormonală defectuoasă (ce poate sta la baza unei întipărir transgeneraţionale); hiperstimulare uterină (perturbarea oxigenării fetale şi/sau restricţionarea fluxului de sânge ce poate conduce la vasoconstricţie, asfixie şi/sau vătămare hipoxic-ischemică); vătămarea directă a ţesuturilor neuronale moi şi a presiunea intracraniană mărită asociată cu contracţiile prelungite şi/sau cu interacţiunea oricăror acestor factori.

Influenţa epigenetică

Epigeneza, modificări ereditare dar cu un potenţial reversibil în genele expresive şi în întipărirea genomului, joacă un rol fundamental în dezvoltarea fetală şi în funcţionarea din cadrul placentei (Hales, Grenier, Lalancette şi Robaire, 2011). În timpul perioadei de dezvoltare fetală, expunerea mamei biologice la o medicamentaţie obstetricală poate reprezenta un risc pentru perturbarea echilibrului în genele expresive, având posibilitatea de a provoca abilitatea fetusului de a compensa, riscând apariţia anomaliilor de creştere a fetusului (Piedrahita, 2011). Cercetătorii au discutat posibilitatea ca expunerile exogene sau manipulările ar putea afecta dezvoltarea fetală printr-o dereglare potenţială a programării epigenetice timpurii (Hales et al, 2011). Această posibilitate este îngrijorătoare în special în lumina descoperirilor cercetărilor ce au studiat expunerea la OXT a şoarecilor de preerie (Carter, Booe, Pournajafi-Nazarloo & Bales, 2009). Mai exact, s-a sugerat că oxitocina administrată exogen aduce un risc asupra barierei materno-fetale sânge-creier determinând o expunere clară la hipoxie fetală pe parcursul modificărilor de intensitate în contracţiile induse de OXT (Carter et al., 2009).

Direcţii către viitoare cercetări

Merită să menţionăm că grupul copiilor neafectaţi din participanţii la studiu expuşi la OXT în timpul travaliului şi naşterii a fost compus dintr-un număr aproape dublu de fetiţe decât numărul băieţilor. Această descoperire ridică întrebări vizavi de existenţa unei vulnerabilităţi specifice sexului faţă de această expunere, astfel încât fetiţele să aibă o rezilienţă înnăscută şi băieţii o sensibilitate mai mare faţă de impactul acestei expuneri. O explicaţie plauzibilă pentru aceste diferenţe de gen în incidenţa ADHD ar putea implica rolul estrogenului ca neuroprotector pentru fetiţe iar această posibilitate ar trebui explorată în viitor. Poate fi explicată şi prin faptul că simptomatologia comportamentală feminină a ADHD nu este recunoscută aşa de uşor cum se întâmplă la băieţi, conducând astfel la diagnostice mai târzii ale fetelor. Probleme legate de greutatea la naştere în funcţie de specificitatea sexului şi/sau alţi factori prenatali predispozanţi pot influenţa deasemenea rezultatele diagnosticului şi cercetări viitoare ar trebui să se centreze pe explorarea acestor tendinţe măsurabile.

Ţinând cont de aceste rezultate pilot, pare plauzibilă o modificare a studiului în scopul examinării unei posibile asocieri cu incidenţa altor rezultate ale dezvoltării neuronale, cum ar fi tulburările de spectru autist (TSA). De exemplu, Wahl (2004) s-a întrebat dacă dinamica asociată managementului obsterical al OXT ar putea să contribuie la TSA şi la alte tulburări de comportament. Ar trebui încurajate eforturile unei estfel de reexaminări care pare a fi potrivită în lumina concentrării actuale a comunităţii ştiinţifice pe etiologia TSA.

Studiile pe oameni ce explorează consecinţele expunerii prenatale exogene la OXT asupra programării epigenetice materno-fetale par deasemenea să lipsească. În timp ce sunt necesare cercetări viitoare pentru a descoperi efectele pe termen lung în copilărie ale expunerii chimice în timpul travaliului şi naşterii pare posibil ca o anumită alterare a programării epigenetice în timpul perioadei de dezvoltare fetală (Mehler, 2008) să fie legată în mod specific de expunerea prenatală la OXT. De exemplu, proprietăţile sinergetice ale OXT, atunci când este folosită în tandem cu anestezia epidurală, pot juca un rol cheie în perturbarea cadrului firesc al programării epigenetice pentru dezvoltarea neuronală a copilului şi această posibilitate ar trebui investigată cu atenţie. În plus, probleme legate de predispziţia genetică către anumite diagnostice ale dezvoltării neuronale pot creşte vulnerabilitatea epigenetică către această expunere şi acest factor ar trebui luat cu atenţie în considerare în studiile următoare.

Aşa cum am discutat mai înainte, probleme legate de vasoconstricţie, oxigenarea antenatală şi trecerea de bariera placentară sânge-creier sunt dinamici potenţial asociate în expunerea la OXT care par a fi gata pentru a fi studiate pe oameni şi de asemenea de către cercetătorii în aplicaţii practice. Pare a fi plauzibil că fiecare combinaţie a acestor influenţe să slăbească rezervele fetale de adaptare, jucând un rol cheie în alterarea traiectoriei dezvoltării neuronale a copilului. Co-implicarea anesteziei epidurale, a situaţiilor de cordon înfăşurat în jurul gâtului şi a greutăţii nou-născutului ar trebui deasemenea analizate o dată cu frecvenţa şi intensitatea expunerii prenatale la OXT, alături de date demografice materne cum ar fi vârsta mamei, status socioeconomic, rasă, nivelul de educaţie etc deoarece astfel de factori pot juca un rol important.

OXT prenatală ca indicator timpuriu de diagnostic

Dintr-o perspectivă clinică, poate fi indicată realizarea unui instrument standardizat ca un instrument proiectat să evalueze travaliul matern şi dinamica naşterii în contextul istoriei prenatale a copilului. Utilitatea acestei scale s-ar dovedi în realizarea unui protocol util de strângere a informaţiei pentru clinicieni centrat pe identificarea unuor indicatori clari ai tulburărilor de dezvoltare neuronală, cum ar fi ADHD, care să fie folosit în partea iniţială a anamnezei dezvoltării. Acest instrument ar putea să faciliteze o evaluare mai adecvată a copiilor ale căror simptome par a avea o natură în dezvoltarea neuronală, ar putea să realizeze detectarea timpurie a riscului de dezvoltare neuronală la copii şi să pună bazele unei intervenţii timpurii în cadrul serviciilor clinice şi pentru tratamentul necesar.

Discuţie

Studiul pilot al lui Kurth şi Haussmann (2011) a căutat să înţeleagă mai bine dacă expunerea prenatală la OXT poate fi considerată un factor de risc pentru rezultatele de dezvoltare neuronală pe termen lung specifice ale ADHD. În consecvenţă cu ipoteza, a fost evidenţiată o relaţie între aceşti doi factori.

Este probabil ca un complex de factori multipli să fie implicaţi în această asociere evidenţiind faptul că aceasta este mult mai complicată decât s-a putut examina în cadrul obiectivului limitat al acestui studiu pilot recent. Asocierea unei anumite forme de vătămare cerebrală hipoxic-ischemică cu hiperstimularea uterină în perioada expunerii la OXT în travaliu, combinată cu declanşarea epigenetică, cu problemele ce ţin de bariera sânge – creier şi cu vulnerabilitatea de gen posibil mediată de estrogen este cu totul speculativă şi se consideră că ar putea contribui la urmări în dezvoltarea neuronală pe termen lung. În timp ce aceste probleme sunt explorate ştiinţific, sunt necesare realizarea unor strategii clinice de mare anvergură pentru evaluarea mai completă a ADHD, cu focusul pe dezvoltare (de ex. Istorii prenatale şi de la naştere).

Sumar

Când travaliul devine complicat şi se suspecteaza că viaţa unui copil este pusă în pericol,pare rezonabil să grăbim naşterea lui prin intervenţii medicale sigure. Tendinţele actuale în societate sugerează că aşteptările personale şi preferinţele joacă de asemenea un rol în utilizarea OXT. Totuşi, este crucial ca protocoalele pentru intervenţiile la naştere, în special cel care implică utilizarea OXT să fie realizate prioritizând siguranţa dincolo de preferinţele personale bazate pe convenienţe sociale. Mai mult, este imperativ ca aceste proceduri de rutină din travaliu şi naştere să fie implementate ţinând cont de o înţelegere completă a riscurilor potenţiale implicate astfel încât să protejăm şi să asigurăm o dezvoltare sănătoasă de-a lungul întregii vieţi a copilului nenăscut.

Experienţa naşterii este un eveniment intens. Când întâlnirea cu această viaţă este dată de circumstanţe care necesită utlilzarea OXT, mecanisme încă necunoscute implicate în această expunere pot pregăti cadrul unor consecinţe în dezvoltarea neuronală; există o posibilitate destul de mare a declanşării reacţiilor patofiziologice care determină dificultăţi viitoare pentru un copil expus în acest fel.

Rezultatele evidenţiate de această cercetare pilot sugerează faptul că practici obstetricale comune ar avea nevoie să fie reevaluate. Utilizarea OXT în practicile rutiniere de naştere ar trebui realizată cu mai multă precauţie. Cum sunt depuse eforturi pentru a descoperi riscurile specifice implicate în această expunere, ar trebui luate rapid măsuri care să asigure un travaliu şi o naştere sigură şi care să minimizeze riscurile unor urmări neurologice pe termen lung. Între timp, practicienii care asistă naşteri sunt îndemnaţi să evalueze cu mai multă grijă beneficiile pe termen lung vs. riscuri ale protocoalelor pentru travaliu şi naştere cu intervenţii de rutină. Această opinie nu intenţionează să sugereze un argument pentru restricţia sau interzicerea utilizării OXT în comunitatea obstetricienilor, ci să invite către iniţerea unor cercetări care să se adreseze riscului ei potenţial asupra traiectoriei normale a dezvoltării neuronale la copii.

Riscurile dezvoltării neuronale pe termen lung ale expunerii la oxitocină sintetică (OXT) rămân relativ puţin studiate şi slab înţelese; este probabil ca impactul ei asupra fetusului nenăscut să aibă mai multe faţete şi să fie complex. Explorarea recentă a lui Kurth şi Haussmann (2011) pare a revela faptul că această expunere prenatală specifică poate fi un factor ce contribuie la punerea unui diagnostic de ADHD. Deocamdată nu se poate determina o relaţie directă de cauză-efect între expunerea prenatală la OXT şi modificarea traiectoriei dezvoltării neuronale, prevalenţa în creştere a utilizării prenatale de rutină a OXT în timpul grăbirii/inducţiei travaliului alături de creşterea constantă a incidenţei ADHD pare a fi mai mult decât o coinicdenţă. Mai mult, ţinând cont de corpul de cercetări ce documentează faptul că această expunere poate avea un impact neuronal asupra fetusului, o relaţie între cei doi factori pare a fi logic de explorat în continuare.

Rezultatele acestui studiu pilot stimulează p serie de întrebări şi păreri legate de potenţialul expunerii prenatale la OXT de a avea riscuri specifice are ar putea modifica cursul normal al traiectoriei dezvoltării neuronale a copilului. Această cercetare a avut ca rezultat identificarea mai multor întrebări fără răspuns decât a unor răspunsuri definitive, pare firesc ca viitoarele cercetări să continuie această linie, ţintind clarificarea şi explicarea potenţialelor consecinţe pe termen lung implicate în această expunere.

Referinţe

Akinbami, L., Liu, X., Pastor, P., & Reuben, C. (2011). Attention deficit hyperactivity

disorder among children aged 5-17 years in the United States, 1998-2009. Centers

for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics Data

Brief, 70, 1-7.

Akoury, H. (1991). Oxytocin augmentation of labor and perinatal outcome in nulliparas.

Obstetrics & Gynecology, 78, 227-231.

American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) Practice Bulletin, 107 (2009).

Induction of labor. Obstetrics and Gynecology, 114:386-397.

American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders, Fourth Edition, Text Revision. American Psychiatric Association:

Washington, D.C.

Amoore, J., & Adamson, L. (2003). Infusion devices: Characteristics, limitations and risk

management. Nursing Standards, 17, 45-52.

Arnsten, A. (2009). Toward a new understanding of attention-deficit hyperactivity

disorder pathophysiology: An important role for prefrontal cortex dysfunction. CNS

Drugs, 23 (suppl. 1), 33-41.

Arnsten, A., & Li, B., (2005). Neurobiology of executive functions: Catecholamine

influences on prefrontal cortical functions. Biological Psychiatry, 57, 1377-1384.

Baddeley, A. (1986). Working memory. Oxford: Clarendon Press.

Barkley, R. (1998). Attention deficit hyperactivity disorder: A handbook for diagnosis and

treatment. New York: Guilford.

Barkley, R. (2004). ADHD: Nature, course, outcomes and comorbidity. Retrieved June 14,

2012 from http://www.continuingedcourses.net/active/courses/course003.php

Barkley, R. (2006). Attention-deficit hyperactivity disorder: A handbook for diagnosis and

treatment, third edition. Guilford Press: New York.

Barkley, R., Murphy, K., & Bush, T. (2001). Time perception and preproduction in young

adults with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Neuropsychology, 15,

351-360.

Ben-Amor, L., Grizenko, N., Schwartz, G., Lageix, P., Baron, C., Ter-Stepanian, M., …. &

Joober, R. (2005). Perinatal complications in children with attention-deficit

hyperactivity disorder and their unaffected siblings. Journal of Psychiatry and

Neuroscience, 30, 12-126.

Bhat, M., Grizenko, N., Amor, B., & Joober, R. (2005). Obstetric complications in children

with attention-deficit /hyperactivity disorder and learning disability. McGill Journal

of Medicine, 8, 109-113.

Bhatia, M., Nigam, V., Bohra, N., & Malik, S. (1991). Attention deficit disorder with

hyperactivity among pediatric outpatients. Journal of Child Psychology and

Psychiatry and Allied Disciplines, 3, 297-306.

Bidgood, K., & Steer, P. (1987). A randomized control study of oxytocin augmentation of

labour; Obstetric outcome. British Journal of Obstetrical Gynecology, 94, 512-517.

Biederman, J., & Faraone, S. (2005). Attention deficit hyperactivity disorder. The Lancet,

366, 237-248.

Bors-Koefed, R., Zylstra, S., Resseguie, L., Ricci, B., Kelly, E., & Mondor, M. (1998).

Statistical models of outcome in malpractice lawsuits involving death of

neurologically impaired infants. Journal of Maternal Fetal Medicine, 7, 124-131.

Boyce, G., Smith, T., & Castro, G. (1999). Health and educational outcomes of children who

experience severe neonatal medical complications. Journal of Genetic Psychology,

160, 261-269.

Brackbill, Y. (1979, Nov.). Effects of obstetric drugs on human development. Paper

presented at the conference Obstetrical Management and Infant Outcome arranged

by the American Foundation for Maternal and Child Health, New York.

Brake, W., Sullivan, R., & Gratton, A. (2000). Perinatal distress leads to lateralized medial

prefrontal cortical dopamine hypofunction in adult rats. Journal of Neuroscience, 20,

5538-5543.

Buka, S., Tsuang, M., & Lipsitt, L. (1993). Pregnancy/delivery complications and

psychiatric diagnosis: A prospective study. Archives of General Psychiatry, 50, 151-

156.

Bush, G. (2010). Attention-deficit/hyperactivity disorder and attention networks.

Neuropsychopharmacology, 35, 278-300.

Caldeyro-Barcia, R., & Sereno, J. (1961). The response of the human uterus to Oxytocin

throughout pregnancy. In R. Caldeyro-Barcia and H. Heller (Eds.), Oxytocin. 177-2-

2. Pergamon Press: New York.

Cantwell, D., & Baker, L. (1992). Association between attention deficit-hyperactivity

disorder and learning disorders. In S. Shaywitz & B, Shaywitz (Eds.), Attention

Deficit Disorder Come of Age: Toward the Twenty-first Century (pp. 145-164). Austin,

TX: Pro-ed.

Carter, S., Boone, E., Pournajafi-Nazarloo, H., & Bales, K. (2009). Consequences of early

experiences and exposure to oxytocin and vasopressin are sexually dimorphic.

Developmental Neuroscience, 31, 332-341.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2010). Increasing prevalence of

parent-reported attention deficit/hyperactivity disorder among children—United

States, 2003 and 2007. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1-15.

Clark, S., Simpson, K., Knox, G., & Garite, T. (2009). Oxytocin: new perspectives on an old

drug. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 35, e1-e6.

Claycomb, C., Ryan, J., Miller, L., & Schnakenberg-Ott, S. (2004). Relationships among

attention deficit hyperactivity disorder, induced labor and selected physiological and

demographic variables. Journal of Clinical Psychology, 60, 689-693.

Crystal, D., Ostrander, R., Chen, R., & August, G. (2001). Multimethod assessment of

psychopathology among DSM-IV subtypes of children with attentiondeficit/

hyperactivity disorder: self, parent and teacher reports. Journal of Abnormal

Child Psychology, 29, 189-205.

Cunningham, G., Leveno, K., Bloom, S., Hauth, J., Gilstrap, L., & Winstrom, K. (Eds.),

(2005), Williams Obstetrics, 22nd Edition. McGraw-Hill: New York.

Cunningham, F., Leveno, K., Bloom, S. Hauth, S. Rouse, D., & Spong, C. (Eds.). (2010).

Williams Obstetrics: 23rd Edition. McGraw-Hill: New York.

Curtis, P. (1993). Oxytocin and the augmentation of labor. Human Nature, 4, 351-366.

Dawood, M., Ylikorkala, O., & Fuchs, F. (1980). Plasma oxytocin levels and disappearance rate

after buccal Pitocin. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 138, 20-24.

Diamond, A. (2005). Attention-deficit disorder (attention-deficit/ hyperactivity disorder

without hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from

attention-deficit hyperactivity disorder (with hyperactivity). Development and

Psychopathology, 17, 807-825.

DuPaul, G., Barkley, R., & Connor, D. (1998). Stimulants. In R. Barkley (Ed.), Attention

deficit hyperactivity disorder: A handbook for diagnosis and treatment (p. 510-551).

New York: Guilford.

Engstrom, L. (1959). Induction of labour around full term especially by means of synthetic

oxytocin in intravenous drip: Efficacy, risk and indications. Medical Dissertation of

the Karolinska Institute, Stockholm. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica,

v. 38, supplementum 3.

Faraone, S., & Biederman, J. (1998). Neurobiology of attention-deficit hyperactivity

disorder. Biological Psychiatry, 44, 951-958.

Faraone, S., Perlis, R., Doyle, A., Smoller J., Goralnick, J., Holmgren, M., & Sklar, P. (2005).

Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry,

57, 1313-1323.

Goldstein, S. (1999). Attention-deficit/hyperactivity disorder. In S. Goldstein & C.

Reynolds (Eds.), Handbook of neurodevelopmental and genetic disorders (p. 154-

184). New York, N.Y: Guildford Press.

Grobman, W. (2007). Elective induction: When? Ever? Clinical Obstetrics and

Gynecology, 50, 537-546.

Gustafsson, P., & Källén, K. (2011). Perinatal, maternal, and fetal characteristics of

children diagnosed with attention-deficit-hyperactivity disorder: Results from a

population-based study utilizing the Swedish Medical Birth Register. Developmental

and Medical Child Neurology, 53, 263-268.

Gustafsson, P., Thernlund, G., Ryding, E., Rosen, I., & Cedarblad, M. (2000). Associations

between blood-flow measured by single photon emission tomography (SPECT),

electro-encephalogram (EEG), behavior symptoms, cognition and neurological soft

signs in children with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Acta

Paediatricia, 89, 830-835.

Hales, B., Grenier, L., Lalancette, C., & Robaire, B. (2011). Epigenetic programming: From

gametes to blastocyst. Birth Defects Research (Part A), 91, 652-665.

Hartsough, C., & Lambert, N. (1983). Medical factors in hyperactive and normal children:

Prenatal, developmental and health history findings. American Journal of

Orthopsychiatry, 55, 190-201.

Hayes, E., & Weinstein, L. (2008). Improving patient safety and uniformity of care by a

standardized regimen for the use of oxytocin. Clinical Opinion, American Journal of

Obstetrics and Gynecology, 622, e1-e6.

Higetag, C., & Barbas, H. (2006). Role of mechanical factors in the morphology of the

primate cerebral cortex. Computational Biology 2(3):

e22.doi:10.1371/journal.pcbi.0020022.

Hirst, J., Walker, D., Yawno, T., & Palliser, H. (2009). Stress in pregnancy: a role for

neuroactive steroids in protecting the fetal and neonatal brain. Developmental

Neuroscience, 31, 363-377.

Hodgens, J. Cole, J. & Boldizar, J. (2000). Peer-based differences among boys with ADHD.

Journal of Clinical Child Psychology, 29, 443-452.

Jain, M., Velez, J., Acosta, M., Palacio, L., Balog, J., Roessler, E.,… & Muenke, M. (2012).

A cooperative interaction between LPHN3 and 11q doubles the risk for ADHD.

Molecular Psychiatry, 17, 741-747.

JHP Pharmaceuticals (2007, December). Pitocin® (Oxytocin Injection, USP) Synthetic,

3000791B. Rochester, MI: Author. Retrieved from:

http://www.jhppharma.com/products/PI/June-11-2008/Pitocin-Full-Prescribing-

Information.pdf

Johanson, R., Newburn, M., & Macfarlane, A. (2002). Has the medicalisation of childbirth

gone too far? British Medical Journal, 324, 892-895.

Joy, S., & Scott, P. (2009). Abnormal labor. eMedicine Obstetrics and Gynecology, 1-16.

Retrieved from: http://emedicine.medscape.com/article/273053

Kurth, L. (2012). Birthing the ADHD generation? Exploring the association between

prenatal Pitocin exposure and childhood ADHD onset. The ADHD Report; The

Guilford Press, 7-9, 15-16.

Kurth, L., & Haussmann, R. (2011). Perinatal Pitocin as an early ADHD biomarker:

Neurodevelopmental risk? Journal of Attention Disorders, 15: 423-431.

Levine M. (2002). A mind at a time. New York: Simon & Schuster.

Levy, F. (2009). Dopamine vs. noradrenaline: Inverted-U effects and ADHD theories.

Australia and New Zealand Journal of Psychiatry. 43, 101-108.

Lillienfeld, A., Pasamanick, B., & Rogers, M. (1955). Relationship between pregnancy

experience and the development of certain neuropsychiatric disorders in childhood.

American Journal of Public Health, 45, 637-643.

Mandell, D., Thompson, W., Weintraub, E., De Stefano, F. & Blank, M. (2005). Trends in

diagnostic rates for autism and ADHD at hospital discharge in the context of other

psychiatric diagnoses. Psychiatric Services, 56, 56-62.

Martin, J., Hamilton, B., Sutton, P., Venura, S., Menacker, F., & Munson, M. (2005). Births:

Final data for 2003. National Vital Statistics Reports, 54, 1-116.

Martin, J., Kirmeyer, S., Osterman, M. & Shepherd, R. (2009). Born a bit too early: Recent

trends in later preterm births. Centers for Disease Control and Prevention, National

Center for Health Statistics Data Brief, 24, 1-8.

McBurnett, K., Pfiffner, L., & Frick, P. (2001). Symptom properties as a function of ADHD

type: an argument for continued study of sluggish cognitive tempo. Journal of

Abnormal Child Psychology, 29, 207-213.

Mealing, N., Roberts, C., Ford, J., Simpson, J. & Morris, J. (2009). Trends in induction of

labour, 1998-2007: A population-based study. Australia and New Zealand Journal of

Obstetrics and Gynaecology, 49, 599-605.

Mehler, M. (2008). Epigenetic principles and mechanisms underlying nervous system

functions in health and disease. Progress in Neurobiology, 11, 305-41.

Mick, E., Biederman, J., Faraone, S., & Kleinman, S. (2002). Case-control study of

attention-deficit hyperactivity disorder and maternal smoking, alcohol use and drug

use during pregnancy. Journal of the American Academy of Adolescent Psychiatry,

41, 378-385.

Milberger, S., Biederman, J., Faraone, S. Guite, J., & Tsuang, M. (1997). Pregnancy,

delivery and infancy complications and attention deficit hyperactivity disorder:

Issues of gene-environment interaction. Biological Psychiatry, 41, 65-75.

Miller, L. (2009). Oxytocin, excessive uterine activity and patient safety: time for a

collaborative approach. Journal of Perinatal and Neonatal Nursing, 23, 52-58.

Milich, R., Balentine, A., & Lynam, D. (2001). ADHD combined type and ADHD

predominantly inattentive type are distinct and unrelated disorders. Clinical

Psychology: Science and Practice, 8, 463-488.

Moleti, C. (2009). Trends and controversies in labor induction. American Journal of

Maternal Child Nursing, 34, 40-47.

Mulkins, R. (1993). Differentiation between children with attention deficit-hyperactivity

disorder and children with undifferentiated attention deficit disorder Using the

Maternal Perinatal Scale (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Unpublished

doctoral dissertation. Oklahoma State University, Tulsa, Oklahoma.

Nass, R. (1995). Etiologies of attention deficit hyperactivity disorder: Facts and myths.

International Pediatrics, 10, 236-241.

Neuman, R., Lobos, E., Reich, W., Henderson, C., Sun, L., & Todd, R. (2007). Prenatal

smoking exposure and dopaminergic genotypes interact to cause a severe ADHD

subtype. Biological Psychiatry, 61, 1320-1328.

Nigg, J. (2005). What role might environmental contaminant plan in ADHD? The ADHD

Report, 13, 6-7. New York.

Nigg, J., Blaskey, L., Huang-Pollock, C., & Rappley, M. (2002). Neuropsychological

executive functions in DSM-IV ADHD subtypes. Journal of the American Academy

of Child and Adolescent Psychiatry, 41, 59-66.

O’Dougherty, M., Nuechterlein, K., & Drew, B. (1984). Hyperactive and hypoxic children:

Signal detection, sustain attention and behavior. Journal of Abnormal Psychology,

83, 178-191.

Piedrahita, J. (2011). The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth

Defect Research (Part A) 91, 682-692.

Rodriguez, R., & Bohlin, G. (2005). Are smoking and stress during pregnancy related to ADHD

symptoms in children? Journal of Child Psychology and Psychiatry, 46, 246-254.

Rowland, A., Lesesne, C., & Abramowitz, A. (2002). The epidemiology of attentiondeficit/

hyperactivity disorder: A public health view. Mental Retardation and

Developmental Disabilities Research Reviews, 8, 162-170.

Satin, A. (1992). High versus low-dose oxytocin for labor stimulation. Obstetrics and

Gynecology, 80, 111-116.

Schweitzer, J., Faber, T., Grafton, S., Tune, L., Hoffman, J., & Kilts, C. (2000). Alterations

in the functional anatomy if working memory in adult attention deficit hyperactivity

disorder. American Journal of Psychiatry, 157, 278-280.

Semrud-Clikeman, M., Steingard, R., Filipek, P., Biederman, J., Bekken, K., & Renshaw,

P. (2000). Using MRI to examine brain-behavior relationships in males with

attention deficit disorder with hyperactivity. Journal of the American Academy of

Child and Adolescent Psychiatry, 39, 477-484.

Schifrin, B., & Ater, S. (2006). Fetal hypoxic and ischemic injuries. Current Opinions in

Obstetrics and Gynecology, 18, 112-122.

Simpson, K., & James, D. (2008). Effects of Oxytocin-induced uterine hyperstimulation

during labor on fetal oxygen status and fetal heart rate patterns. American Journal

of Obstetrics & Gynecology, 199:34, e1-34.e5.

Simpson, K., & Knox, G. (2009). Oxytocin as a high alert medication; Implications for

perinatal safety. American Journal of Maternal Child Nursing, 8-15.

Spadafore, L. (1997). Relationship between perinatal complications and attention deficit

hyperactivity disorder among other behavioral characteristics. Unpublished doctoral

dissertation. Ball State University, Indiana.

Sprich-Buckminster, S., Biederman, J., Milberger, S., Faraone, S., & Lehman, B. (1993).

Are perinatal complications relevant to the manifestation of ADD? Issues of

comorbidity and familiarity. Journal of the American Academy of Child &

Adolescent Psychiatry, 32, 1032-7.

Still, G. (1902). Some abnormal psychical condition in children. The Goulstonian

Lectures. Lancet, 1, 1008-1012, 1077-1082, 1163-1168.

Vance, A., Silk, T., Casey, M., Rinehart, N., Bradshaw, J., Bellgrove, M., & Cunnington, R.

(2007). Right parietal dysfunction in children with attention deficit hyperactivity

disorder, combined type: A functional MRI study. Molecular Psychiatry, 12, 826-832.

Wahl, R. (2004). Could oxytocin administration during labor contribute to autism and related

behavioral disorders?-A look at the literature. Medical Hypotheses, 63, 456-460.

Wallace, P. (1996). Infusion systems. Anaesthesia, 51, 613-614.

Wei, S., Luo, Z., Xu, H., & Fraser, W. (2009). The effect of early oxytocin augmentation in labor:

A meta-analysis. American College of Obstetrics and Gynecologists, 114, 641-649.

Williams, N., Zaharieva, I., Martin, A., Langley, K., Mantripragada, K., Fossdal, R., … &

Thapar, A. (2010). Rare chromosomal deletions and duplications in attention-deficit

hyperactivity disorder: A genome-wide analysis. The Lancet, 376, 1401-1408.

Wilson, K., & Sullivan, M. (2004). Preventing medication errors with smart infusion

technology. American Journal of Health-System Pharmacists, 61, 177-183.

Wolraich, M., Wibbelsman, C., Brown, T., Evans, S., Gotlieb, E., Knight, J., … & Wilens, T.

(2005). Attention-deficit/hyperactivity disorder among adolescents: A review of the

diagnosis, treatment and clinical implications. Pediatrics, 115, 1734-1746.

25

© 2012 Association for Pre-and Perinatal Psychology and Health



[1] Prima notă a autorului: Pentru clarificare, această cercetare îşi are originea într-o dizertaţie doctorală în Psihologie finalizată în cadrul Universităţii Northcentral, Prescott Valley, Arizona.

 

Lisa Kurth, Ph.D. este Directorul Clinic al Clinicii de Terapie Comportamentală Alpine în Fort Collins, Colorado; o clinică privată specializată pe evaluarea şi tratamentul sindromului ADHD la copii şi la adulţi. Dr. Kurth susţine întâlniri universitare în cadrul Departamentului de Psihologie al Universităţii de stat din Colorado şi în cadrul Şcolii de Medicină Denver, Departamentul de Pediatrie al Universităţii Colorado unde studiază relaţia dintre expunerea prenatală şi urmările dezvoltării neuronale cum ar fi ADHD şi tulburările din spectrul autist. Deana Davalos, Ph.D. este profesor asociat al Departamentului de Psihologie, Universitatea de Stat din Colorado. O puteţi contacta pe Dr. Kurth prin lisa.kurth@ucdenver.edu sau via U.S. mail la Alpine Behavior Therapy Clinic, 1918 South Lemay, Suite B., Fort Collins, Colorado, 80525 Ph. (970) 482-7771